Las últimas investigaciones señalan que se ha superado el techo de vida alcanzado hasta el momento de 114,9 años y que este puede llegar a ser considerablemente mayor. El envejecimiento es un acontecimiento complejo e irreversible, pero existen muchas formas de envejecer. Sin embargo el reloj biológico tiene plasticidad a la hora de programar el límite de la esperanza de vida. Hemos aprendido de la senescencia reversa (ajustes biológicos mejorados) y de cómo modificar las claves moleculares del envejecimiento prematuro, y hemos avanzado para adentrarnos en las técnicas de reprogramación con técnicas de edición génica visualizando el camino de la reversibilidad.
Se calcula que alrededor de 10.000 lesiones diarias por célula en nuestro ADN que son corregidas por nuestros mecanismos de reparación. El concepto de los daños epigenéticos asociados al envejecimiento es la clave para la interpretación de que la gestión del envejecimiento. (Foto G.I.)
El proyecto del Genoma Humano, que apareció en escena a finales de los 90, tuvo un impacto social y científico que definía nuevos paradigmas. La manipulación genética en manos de Carlos López Otín de la Universidad de Oviedo (UNIOVI) ha permitido rescatar los fenotipos del envejecimiento acelerado, mediante la identificación de las claves moleculares que han reconocido las aberraciones nucleares dando lugar a todo un campo senescente. Envejecer se debe en parte a la acumulación de precursores 'proteína toxica prelamina A', que da lugar tras su farnesilación a su localización en la envuelta nuclear responsable de las mencionadas aberraciones en el ADN, produciéndose lo que se ha venido en llamar 'arrugas nucleares'. Mediante una posible manipulación genética de estas alteraciones claves del envejecimiento podríamos realizar lo que se llama 'rescate genético' con resultados espectaculares, por ahora prohibidas en el humano.
El genoma no es estable y la inestabilidad genómica es lo que marca la diferencia en la forma de envejecer. Mediante el guardián del genoma, el p53, podemos inducir senescencia o muerte programada celular cuando el ADN se daña. Las alteraciones, por lo tanto, del gen que codifica el p53 definen nuestro futuro. Pero entre las habilidades de este gen está también el control de los daños del ADN en su interacción con el ecosistema, lo que se ha venido en llamar daño epigenético. "La regulación epigenética es el principal mecanismo por el cual el ambiente puede modificar la expresión génica, el interruptor que va a 'encender' o 'apagar' los genes, un mecanismo crucial en la carcinogénesis" [1].
Existen 280 millones de lugares denominados frágiles en nuestro ADN, que dependen del grado de metilación para expresar el daño (sitios CpG); existiendo mayor riesgo a mayor nivel de metilación. Se estiman alrededor de 10.000 lesiones diarias por célula en nuestro ADN que son corregidas por nuestros mecanismos de reparación. El concepto de los daños epigenéticos asociados al envejecimiento es la clave para la interpretación de que la gestión del envejecimiento y puede estar en nuestras manos. En este escenario se nos permite considerar que estamos en condiciones de iniciar un programa de estrategias de rejuvenecimiento. La reparación del ADN dañado y la recuperación de marcas epigenéticas reinstauran el balance de la proteostasis 'homeostasis de las proteínas'. Nos referimos a los mecanismos biológicos que controlan la biogénesis, plegamiento, tráfico y degradación de las proteínas.
La renovación de los tejidos-células, cuando se requiere como consecuencia de la pérdida de nuestra sintonía celular que se induce como consecuencia de la adaptación en este programa vital de supervivencia, pasa por la disponibilidad de las células madres. El profesor Juan Carlos Izpisua, (Laboratorio de Expresión Genética del Instituto Salk de la Jolla, en San Diego California), ha desgranado las posibilidades de reprogramar nuestro organismo actuando sobre las marcas epigenéticas mediante la reprogramación in vivo, activando los 4 'factores epigenéticos de Yamanaka'. Su impactante trabajo, en modelos experimentales de ratón progérico y normal, permite rejuvenecer la célula permitiendo vivir más sin enfermedades.
La respuesta al estrés crónico lleva implícito, según la Nobel Elizabeth Blackburn, Instituto Salk en la Jolla California, el acortamiento del telómero y, con ello, la inestabilidad-desprotección-fragilidad de nuestro ADN. A este escenario se acerca con fuerza un nuevo invitado que hemos venido a llamar microbioma, que son las bacterias que conviven con nosotros. La identificación de los mapas génicos y del microbioma constituye el reto de la futura medicina personalizada con impacto en el envejecimiento. En nuestras manos está que mediante la dieta, el ejercicio y la evitación del estrés crónico se consiga la reprogramación metabólica (flexibilidad metabólica) que restituya la armonía celular perdida (hormesis y autofagia). Esto no es ciencia ficción, son realidades que la evidencia científica sostiene en base a la experiencia acumulada.
Por último, como todo hallazgo científico sigue la ley de las contradicciones. Me refiero a que en este fenomenal trabajo de rejuvenecer existe una amenaza documentada, y es que la eficiencia en alargar la vida se asocia con probabilidad de aumentar la susceptibilidad a padecer tumores. El ejemplo más claro de esta conexión está en los estudios generados con el alargamiento de los telómeros mediante la manipulación de la enzima que lo regula, llamada telomerasa. Este tema se tratará en la XXXVI Lección Memorial de la Fundación Fernández-Cruz que este año ha premiado a la doctora María Blasco por sus trabajos en este campo. Para discutir en profundidad este apasionante tema se ha generando un atractivo programa científico que nos permitirá visualizar lo que el futuro nos depara, el próximo 20 de septiembre.
Bibliografía:
[1]Crujeiras, A. B., Díaz-Lagares, A., Stefansson, O.A., Macias, M., Sandoval, J., Cueva, J., López-López, R., Moran, S., Jonasson, J.G., Tryggvadottir, L., Olafsdottir, E., Tinahones, F.J., Carreira, M.C., Casanueva, F.F., y Esteller, M. (2017) Obesity and menopause modify the epigenomic profile of breast cancer. Endcr Relat Cancer 24 (7) 351-356, doi:10.1530/ERC-16-0565
Weidner, C.I., Lin, Q., Koch, C.M., Eisele, L, Beier, F., Ziegler, P., Bauerschlag, D.O., Jöckel, K.H., Erbel, R., Mühleisen, T.W., Zenke, M., Brümmendorf, T.H., and Wagner, W., (2014). Aging of blood can be tracked by DNA methylation changes at just three CPG sites. Genome Biology 15:R24; 508: 188 https://doi.org/10.1186/gb-2014-15-2-r24
Boehm,J.K., Chen, Y., Williams, D.R., Ryff, C.D., and Kubzansky, L.D. (2016). Subjective Well-Being and Cardiometabolic Health: An 8-11 Year Study of Midlife Adults. J Psychosom Res 85: 1-8. doi: 10.1016/j.jpsychores.2016.03.018
Zhu, X., Han, W., Xue, W., Zou, Y., Xie, C., Du, J., and Jin, G. (2016) The association between telomere length and cancer risk in population studies. Scientific Reports 6:22243. doi: 10.1038/srep22243
Crujeiras, A. B., Díaz-Lagares, A., Stefansson, O.A., Macias, M., Sandoval, J., Cueva, J., López-López, R., Moran, S., Jonasson, J.G., Tryggvadottir, L., Olafsdottir, E., Tinahones, F.J., Carreira, M.C., Casanueva, F.F., y Esteller, M. (2017) Obesity and menopause modify the epigenomic profile of breast cancer. Endcr Relat Cancer 24 (7) 351-356, doi: 10.1530/ERC-16-0565
Juan Carlos Izpisua, del Laboratorio de Expresión Genética del Instituto Salk de la Jolla en California, ha desgranado las posibilidades de reprogramar nuestro organismo actuando sobre las marcas epigenéticas mediante la reprogramación in vivo, activando los 4 'factores epigenéticos de Yamanaka. (Foto G.I.)
